电视剧《王的女人》于毅扮演胡亥。于毅，2001年，参演个人首部电视剧《折扇探花》，正式进入演艺圈。2002年，参与拍摄张庭、任达华等主演的足球题材青春励志剧《壮志雄心》，在剧中饰演刘辉一角。2003年，参演由蒋家骏执导，林心如、陆毅等人主演的代都市情感时装励志剧《男才女貌》，饰演赵磊。
2018年5月25日，担任第18届青岛上合峰会城市宣传片歌曲《青岛》演唱者。7月12日，与吴京、张译等人一起演唱中国人民解放军2018征兵宣传片主题曲《青春不一样》 。10月25日，现身山东省第十届残运会开幕会。10月，与胡莎莎一起演唱的2019世界军人运动会推广曲《拥抱这世界》。
于毅凭借其扎实的表演功底以及对角色的理解和诠释方式，将爱憎分明、杀敌报国的热血英雄人物“二丫头”很好地展现在了观众面前，令观众称赞。从《打狗棍》到《勇敢的心》再到后来的《绝地枪王》，很多的枪战戏、爆破戏，让于毅完成了勇敢的蜕变。
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